fun88.com干货 新药研制根本流程

　　近年来，由于国家方针的支撑，我国的生物医药工业正在成为打开最活泼的工业，医药研制发展可谓一日千里。鉴于药监局的监管方针在不断更新，从事医药研制的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研制的新人的添加，有必要将新药研制的根本流程做一个简略整理。

　　现代药物的概念除了咱们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包含多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（首要以1.1类创新药为例）研制从无到有，到最终上市的根本流程做一个概述。

　　1.药物效果靶点（target）以及生物符号（biomarker）的挑选与承认

　　前期人们对药物效果靶标知道有限，往往只知道有用，但不知怎么起效。比方，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，乃至抗癌效果。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明晰Aspirin效果机理为按捺前列腺素组成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研讨发展，以及人类基因图谱的树立，让人类对疾病的机理了解愈加精确，为新药开发供给了清晰的方向、详细的靶标。

　　一旦选定了药物效果的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首要要找到一个对该靶标有用果的化合物。这个化合物可以来自天然产品（动物、植物、海洋生物）；也可以是依据靶标的空间结构，计算机模仿规划、组成的化合物；还可以依据文献报导或曾经其它项意图研讨发现。比方，某一类化合物具有用果于该靶标的药理活性或副反响等等。医治勃起妨碍的药物Viagra便是由其副效果开发而成。现在咱们常用的办法是盯梢国外研制组织对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望规划出更优异的化合物。

　　环绕先导化合物，规划并组成很多新化合物，经过对所组成化合物活性数据与化合物结构的构效联系剖析，进一步有用的辅导后续的化合物结构优化和润饰，以期得到活性更好的化合物。

　　经过构效联系研讨，几轮优化一切挑选出来的满意根本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此刻，从事新药发现的药物化学家作业暂告完毕。

　　候选药物确认后，新药研制就进入开发阶段（development），药物开发第一阶段的方针便是完结临床前的毒理学研讨，向药监部分提交“实验用新药”（investigational new drug, IND ）请求。新药开发需求多学科的协作，比方组成工艺（process chemistry），毒理学，药理学，药代动力学，制剂，等等各学科的协作，别的，一切专业都需求剖析化学的支撑。

　　新药开发作业的第一步是原料药组成工艺研制（Process R & D），这是一个不断改进、完善的进程。第一批供给的原料药首要用于毒理研讨（100—1000g），要求是越快越好，本钱不是首要考虑要素。因而，只需药化道路可以完结毒理批组成，工艺研制部分就会选用。但跟着项意图推动，工艺部分会依据需求规划全新组成道路，开发合理出产工艺来满意从I—III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部分首要也会以最简略的办法给药，完结毒理研讨，然后不断完结处方工艺研讨，开宣布商业化的制剂工艺。

　　了解药物在动物体内的吸收、散布、代谢、分泌（ADME），这些数据可以辅导临床研讨以何种办法给药（口服、吸入、针剂），给药频率与剂量。

　　证明该化合物针对特定方针疾病具有生物活性，一起点评药物对效果以外的效果，比方或许的副效果，特别是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。

　　毒理研讨品种较多，包含急性毒性、亚急性毒性、缓慢毒性、生殖毒性、致癌性、致骤变性等。为了加快新药能及早验证是否有用果，特别是对一些抗癌药，有些耗时费钱的毒理实验（如致癌性、生殖毒性）是可容許在临床实验阶段再进行。

　　制剂开发是药物研制的一个重要环节。前期制剂研讨并不需求完好的处方开发，一切研讨环绕毒理学研讨和一期临床时方便给药即可，意图是将候选药物赶快面向临床。跟着项目推动，给药办法和处方研讨就越来越全面。比方，有的药胃肠吸收很差，就需求开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失掉活性，就需求开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性欠好，也可以经过制剂来部分解决这个问题。

　　前面这些内容都统称为临床前研讨，是药物开发的第一阶段。临床前各个实验的进程可不是严厉依照上述这个次序打开，而是一个彼此容纳、彼此和谐的联系。比方，原料药工艺研制部分，完结毒理批样品组成后，就有必要当即打开组成道路的挑选，开发新的组成工艺，供给满意量的原料药以满意制剂部分制剂研讨用原料药和9-12个月后打开I期临床用药的需求。

　　当一个化合物经过了临床前实验后，需求向药监部分（C）FDA提交新药临床研讨请求（IND），以便可以将该化合物应用于人体实验。新药临床研讨请求需求供给从前实验的材料；以及计划将在什么地方，由谁以及怎么进行临床实验的阐明；新化合物的结构；给药办法；动物实验中发现的一切毒性状况；该化合物的制作出产状况。一切临床计划有必要经过道德审评委员会（Institutional Review Board，IRB）的检查和经过，每年还有必要向FDA和IRB报告一次临床实验的进程和成果。在美国，假如在提交请求后30天内FDA没有驳回请求，那么该新药临床研讨请求即被视为有用，可以进行人体实验。在我国则需求取得CFDA正式同意，方可进入临床。

　　在新药开发进程中，将新药第一次用于人体以研讨新药的性质的实验，称之为Ⅰ期临床实验。这一阶段的临床实验一般需求搜集20－100名正常和健康的志愿者（对肿瘤药物而言一般为肿瘤患者，但人数更少），在严厉控制的条件下，给不同剂量（跟着对新药的安全性了解的添加，给药的剂量也逐步进步，并可以多剂量给药）的药物实验于健康志愿者，住院以进行24小时的亲近监护，细心监测药物的血液浓度、分泌性质和任何有利反响或不良效果，以点评药物在人体内的性质。一起也要经过这一阶段的临床实验取得其吸收、散布、代谢和分泌以及药效持续时刻的数据和材料；以及药物最高和最低剂量的信息，以便确认将来在患者身上运用的适宜剂量。可见,Ⅰ期临床实验是开端的临床药理学及人体安全性点评实验，意图在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药计划和安全剂量供给依据。

　　为了证明药品的医治效果的，就有必要在真实的患者身上进行临床研讨，即Ⅱ期临床实验。 Ⅱ期的临床实验一般需求搜集100－500名相关患者进行实验。其首要意图是取得药物医治有用性材料。

　　将实验新药给必定数量的患者志愿者，点评药物的药代动力学和分泌状况。这是由于药物在患病状况的人体内的效果办法与健康志愿者是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物特别如此。Ⅱ期临床实验一般经过随机盲法对照实验（依据详细意图也可以采纳其他规划办法），对新药的有用性和安全性作出开端点评，并为规划Ⅲ期临床实验和确认给药剂量计划供给依据。

　　当一个新药推动到三期临床，原料药和制剂工艺研讨也推动到了相应的阶段。三期临床用药以商业化出产工艺供给临床用药。一般来讲，商业化出产的原料药出产工艺应该考虑以下要素：产品质量，出产安全性，出产本钱，环境影响，出产的稳定性和可持续性。

　　Ⅲ期的临床实验一般需 1000－5000名临床和住院患者，在医师的严厉监控下，进一步取得该药物的有用性材料和判定副效果，以及与其他药物的彼此效果联系。该阶段实验一般将对实验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行对照和双盲法实验（医师和患者都不知道自己吃的是新药、老药或安慰剂），在更大规模的患者志愿者身上，进行扩展的多中心临床实验。最终，依据严厉统计学数据剖析，进一步点评药物的有用性和耐受性（或安全性），决议新药是否优于（superior）或不差于（not inferior）商场现有的“老药”。Ⅲ期临床实验是医治效果的确证阶段，也是为药品注册请求取得同意供给依据的要害阶段，该阶段是临床研讨项意图最繁忙和使命最会集的部分，无疑是整个临床实验中最重要的一步。三期临床研讨往往持续好几年。

　　除了对成年患者研讨外，还要特别研讨药物对晚年患者，有时还要包含儿童的安全性。一般来讲，晚年患者和危重患者所要求的剂量要低一些，由于他们的身体不能有用地铲除药物，使得他们对不良反响的耐受性更差，所以应当进行特别的研讨来确认剂量。而儿童人群具有骤变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特色，因而在决议药物应用于儿童人群时，权衡效果和药物不良反响应当是一个需求特别重视的问题。在国外，儿童参与的临床实验一般放在成人实验的Ⅲ期临床后才开端。假如一种疾病首要发生在儿童，并且很严峻又没有其他医治办法，美国食物与药品办理局答应Ⅰ期临床实验真接从儿童开端，即在不存在成人数据参照的状况下，答应从儿童开端药理点评。我国对此尚无清晰规定。

　　上述任何一步反应得到的成果欠好，都有或许让一个候选药物胎死腹中。最凄惨的成果或许是这个项目就直接被取消了。2007年，Merck有四个三期临床药物失利。

　　可以经过悉数3期临床点评而上市的新药越来越少，部分原因是开宣布比商场上现有药物归纳点评更好的新药越来越难。而一个药物从源头研制到3期临床是一个耗资巨大的进程。揭露数据标明，均匀下来一个新药要花费约为十亿美金（1 billion US dollars）。正是由于药物研制的耗资巨大，大公司花不起那么多钱一起打开多个项目研讨，小公司又没有那么多的财力完结药物研制的悉数流程。现在的药物研制的一个趋势是，小公司反而可以更好的找准商场上的空缺，开宣布在临床前研讨阶段具有杰出体现的候选药物。这时大公司经过并购小公司或许购买专利（或许运用权），将这个项目买过来持续开发。假如是购买专利的状况，则会依据这个项目最终可以发展到哪个阶段，完结后相应得再支交给小公司一笔“奖金”，叫做milestone。

　　完结一切三个阶段的临床实验并剖析一切材料及数据，药物的安全性和有用性得到了证明，新药持有人则可以向药监部分（C）FDA提交新药请求。新药请求需求供给一切收集到的科学材料。一般一份新药请求材料可多达100000 页，乃至更多！依照法规，FDA应在6个月内审评完新药请求。可是由于大部分请求材料过多，并且有许多不标准，因而往往不能在这么短的时刻内完结。我国药监局也在尽力改进作业，希望缩短批阅时刻。

　　新药请求一旦取得药监部分同意，该新药即可正式上市出售，供医师和患者挑选。可是新药持有人还有必要定时向药监部分呈交有关材料，包含该药物的副效果状况和质量办理记载。关于有些药物药监部分还会要求做第四期临床实验，以观测其长时刻副效果状况。

　　假如可以走到这一步，那么暂时可以说是功德圆满了。从最开端的备选化合物走到这一步的药物屈指可数。可是同意上市了并不代表这个药物就无忧无虑了。由于还有后边一步。

　　药物在大规模人群应用后，需求对其效果和不良反响持续进行监测。药监部分要求依据这一阶段的监测成果来修订药物运用阐明书。这一阶段研讨还会触及到的一些内容有，药物配伍运用的研讨，药物运用忌讳。假如同意上市的药物在这一阶段被发现之前研讨中没有发现的严峻不良反响，比方明显添加服药人群心血管疾病发生率之类的，药物还会被监管部分强制要求加注正告阐明，乃至下架。如Merck的抗关节炎药物Vioxx因添加心血管疾病危险于2004年“自动”撤离商场。

　　总归，新药研制是一个高危险，高投入，当然也是高回报的职业。研制周期长，触及多学科、多专业的亲近配合与和谐。假如一个新药研制组织各专业职能部分配套合理，各专业人员可以做好各自的本职作业，又重视各专业间的配合和与药监局的及时交流，新药研制办理并不杂乱，只需有一个负责任的项目办理员，依据约好的项目要害时刻节点及时和谐各个职能部分的作业，项目就可按计划有序进行。